肿瘤防治

非小细胞肺癌ALK突变患者的靶向药物及耐药后选择

2020年11月07日 作者:美中嘉和肿瘤防治科普团队

所属类型

肺癌

非小细胞肺癌患者中EGFR突变的比例最高,ALK的发病率次之,大约7-9%,此外还有ROS1、BRAF、KRAS、NTRK、RET、MET等突变。这里主要介绍ALK突变及相关的靶向药物,如果非小细胞肺癌患者检查(FISH、ICH、cDNA RT-PCR都可以检测)结果确定ALK突变,目前获批的几种靶向药物,比如克唑替尼、阿来替尼、赛瑞替尼、布吉他滨(布加替尼)、劳拉替尼等都有较好的治疗效果。在国外的一些试验中,有患者的随访时间已经超过7年,这也是非小细胞肺癌患者中靶向治疗最好的记录。在亚裔患者中,ALK阳性可能与腺泡型腺癌有关。

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晚期ALK突变非小细胞肺癌患者治疗方法已经发生重大变大,传统的化疗方案让位于各种ALK TKI的靶向药物。

第一种获批的针对ALK突变非小细胞肺癌患者的靶向药物是克唑替尼(赛可瑞)、随后陆续获批的药物包括赛瑞替尼(赞可达)、阿来替尼(安圣沙)、劳拉替尼、布吉他滨等。

克唑替尼是一种多靶点TKI。该药是首个用于临床的ALK抑制剂,研究显示,在ALK阳性晚期NSCLC患者中无论是作为一线治疗还是二线治疗,与化疗相比均明显改善患者结局。克唑替尼组或单药化疗组(培美曲塞或多西他赛)组对比,无进展生存期PFS优于化疗组。(7.7个月vs 3个月);此外独立影像学评估的客观缓解率ORR增加非常高(65% vs 20%)。同时药物起效更快,且持续缓解时间也更长。(32周 vs 24周)


基于现有临床数据,包括全球性ALEX研究,建议一线使用选用阿来替尼作为新诊ALK阳性NSCLC患者的治疗药物。

阿来替尼组与克唑替尼对比,无进展生存期PFS方面,阿来替尼组未达到中位PFS,而克唑替尼组为10.2个月。阿来替尼的耐受性也更好。

也推荐赛瑞替尼和布吉他滨。在赛瑞替尼和布吉他滨之间,更建议布吉他滨,试验显示对于全身治疗和颅内有效性及耐受性更好。


布吉他滨与阿来替尼和赛瑞替尼同属于二代ALK突变靶向药物,但是更新(获批也较晚),作用靶点包括多种ALK突变和ROS1重排,已有研究证实该药用于ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的有效性优于克唑替尼。与阿来替尼的效果近似。


赛瑞替尼的治疗效力也明显优于一代药物克唑替尼,国外研究显示超过克唑替尼约20倍。美国FDA批准的赛瑞替尼剂量为一次450mg,一日1次,随餐口服。采用这种方式的效果更好一些。在试验中,使用赛瑞替尼的患者在无进展生存期PFS方面超过化疗药物培美曲塞联合铂类的患者,时间延长了一倍以上(16.6个月和8.1个月)

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ALK抑制剂治疗期间疾病进展后的治疗

克唑替尼耐药:ALK阳性患者如果发生克唑替尼耐药或不能耐受该药,推荐使用第二代ALK抑制剂(布吉他滨、赛瑞替尼或阿来替尼)。优先建议选择阿来替尼,因为该药的中枢神经和全身有效性以及耐受性均良好。


阿来替尼耐药:使用第二代ALK抑制剂治疗期间获得ALK耐药突变的患者,其肿瘤可能仍为ALK依赖性。由于劳拉替尼(三代药物)AKL抑制剂,对于包括G1202r突变都有活性,阿来替尼耐药时首选该药物

ALK抑制剂耐药后的新办法——化疗+免疫治疗

化疗+免疫治疗靶向药物治疗出现进展后的标准治疗是化疗,但根据IMpower150试验,现在会采用化疗+免疫治疗。该试验显示,在贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇治疗的基础上加用阿特珠单抗改善了800例晚期NSCLC患者的PFS和OS。在出现EGFR突变或ALK易位的患者亚组(n=111)中,加用阿特珠单抗也延长了PFS(中位PFS 9.7个月 vs 6.1个月;HR 0.59,95%CI 0.37-0.94);该亚组的所有患者均在之前的靶向药物治疗期间出现进展。在这些患者中,加用阿特珠单抗也有延长OS的趋势(无法估计 vs 17.5个月;HR 0.54),但差异不具有统计学意义[66]。总体研究人群中,加用阿特珠单抗组的严重不良事件发生率为25%,而单纯标准化疗组为19%。差异不是很大。


虽然这些数据支持使用卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗+阿特珠单抗,但UpToDate的部分专家会对使用现有TKI治疗后疾病进展的ALK阳性NSCLC患者使用卡铂+培美曲塞+帕博利珠单抗。该方案可能比四联方案更易耐受,但要注意,评估卡铂+培美曲塞+帕博利珠单抗的试验排除了ALK阳性NSCLC患者。


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