肿瘤防治

适合晚期肝癌的二线使用的靶向和免疫治疗药物

2021年01月20日 作者:美中嘉和肿瘤防治科普团队

所属类型

肝癌

对于晚期肝癌患者的治疗药物,在现有的医疗体系中并不能保证百分百的有效。在晚期肝癌的一线治疗药物中有简单介绍,可以看出药物有效率和对肿瘤控制的时间在普通人看来并不是非常高。这就引发了新的问题,在一线治疗肝癌耐药或无效后,患者应该采用哪种治疗呢?是的,这就进入了二线治疗。目前有多种药物获批用于晚期肝癌的二线治疗。这些药物适用于之前索拉非尼治疗后病情进展的患者,包括瑞戈非尼和卡博替尼,雷莫芦单抗;PD-1药物是纳武利尤单抗(我国是批准用于二线治疗)、帕博利珠单抗和卡瑞利珠单抗。

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晚期肝癌患者的二线治疗药物,在晚期肝癌的二线治疗药物中,2020年并没有出现新的药物。

瑞戈非尼(拜万戈):相比安慰剂,瑞戈非尼二线治疗晚期肝癌,将中位总生存期从7.8个月延长至10.6个月。对于经过索拉非尼治疗的晚期肝癌患者,癌细胞已经有了一定的耐药性,瑞戈非尼能取得这样的进展已经是非常不容易了。而且临床反应瑞戈非尼的安全性也很不错。


卡博替尼(一些患者说的184):卡博替尼是一种多靶点(9个靶点)的血管抑制类的靶向药物。在试验中与安慰剂进行对比,使用卡博替尼的患者中位总生存期从8个月延长至10.2个月。无进展生存期也显著改善。疾病控制率是安慰剂的2倍。卡博替尼的不良反应比例较高,68%患者出现三级以上的不良反应。越早接受卡博替尼治疗,患者获益越好。


雷莫芦单抗(大分子的靶向药物):雷莫芦单抗对于晚期肝癌患者的使用需要综合考虑患者AFP(甲胎蛋白的水平),相比安慰剂将中位总生存期从7.3个月延长至8.5个月。无进展生存期从1.6个月延长至2.8个月。实事求是的来说,这样的效果并不令人信服。在不良反应上,雷莫芦单抗优于小分子靶向药。三级以上的不良反应比例仅为13%,安慰剂为5%。如患者肝功能较好,则更容易从雷莫卢单抗治疗中获益。目前我国尚没有批准该药物在国内的适应症。

钱朝南院长的抗肿瘤药研发团队-显微镜-试验.jpg

PD-1抑制剂药物

纳武利尤单抗(欧狄沃)是第一个用于晚期肝癌二线治疗的药物。

一项Ⅰ/Ⅱ期研究(CheckMate 040)评估了纳武利尤单抗单药治疗的效果,针对索拉非尼治疗时出现病情进展或拒绝/不耐受索拉非尼。纳入了该研究剂量递增部分的48例患者和剂量扩展队列的214例患者,在255例可评估疗效的患者中,49例经纳武利尤单抗治疗后获得了客观缓解(剂量递增队列中有15%,剂量扩展队列中有20%),其中6例为完全缓解。另有50%的患者疾病稳定。在剂量递增队列中,疗效持续时间的中位数为17个月(95%CI 6-24),中位OS为15个月。在剂量扩展队列中,疗效持续时间的中位数为9.9个月,但数据不够成熟,无法计算出中位生存期;然而,74%的患者在9个月时仍存活。多数不良事件呈轻度和一过性。

后期针对整个队列的分析显示,进行过索拉非尼治疗的患者(客观缓解率为16%-19%)。

美国FDA在2017年9月批准纳武利尤单抗用于既往使用索拉非尼的肝细胞癌患者。批准剂量为240mg,每2周1次。然而,根据厂家的药动学数据,包括HCC在内的大多数适应证新增了另一种剂量,即480mg、每4周1次(重点哦,四周一次,可以减少一半的次数)。

NCCN共识指南建议,总分>7的Child-Turcotte-Pugh B级患者不太适合接受纳武利尤单抗治疗。至少部分研究显示,部分此类患者接受纳武利尤单抗治疗后虽然不良反应发生率高,但肿瘤客观缓解期或病情稳定期得到延长。

纳武利尤单抗+伊匹单抗(CTLA-4抑制剂药物),这也可以算成一种双免疫治疗,针对PD-1和CTLA-4两个信号通路。

还是上面提到的CheckMate 040试验,其中148例经索拉非尼治疗的患者被随机分为3组:组1使用纳武利尤单抗1mg/kg+伊匹单抗3mg/kg,每3周1次,用药4次后改为纳武利尤单抗240mg每2周1次;组2使用纳武利尤单抗3mg/kg+伊匹木单抗1mg/kg,每3周1次,用药4次后改为纳武利尤单抗240mg每2周1次;组3使用纳武利尤单抗3mg/kg每2周1次+伊匹木单抗1mg/kg每6周1次。所有患者的肝硬化程度都不超过Child-Turcotte-Pugh A级。结合3个治疗组的数据,客观缓解率达31%,是单用纳武利尤单抗时(14%)的2倍,有7例完全缓解。3组的中位缓解持续时间分别为:未达到、15.2个月和21.7个月。各组缓解病例中近1/3在24个月时仍处于缓解状态。第一组的给药方式效果最好,但在3组的缓解持续时间、至出现缓解的中位时间和疾病控制率相似。


帕博利珠单抗(可瑞达)的使用

主要是根据Keynote-224试验,帕博利珠单抗用于既往索拉非尼治疗后的患者,结果表明这种PD-1抑制剂有效(17%获得客观缓解,44%维持稳定)。帕博利珠单抗治疗的中位持续时间为4.2个月(四分位数间距为2.1-7.7个月)。另外的KEYNOTE-240试验作为晚期肝细胞癌的二线治疗,用于已发生影像学进展/不耐受索拉非尼的Child-Turcotte-Pugh A级肝硬化患者。共有413例患者按2:1随机分至帕博利珠单抗组或安慰剂组。由于未达到预设的疗效边界,组间中位OS(13.9个月 vs 10.6个月,HR 0.78,95%CI 0.61-0.998)和PFS(3个月 vs 2.8个月)改善的差异无统计学意义。不过帕博利珠单抗组的客观缓解率更高(18.3% vs 4.4%),完全缓解的患者也更多(6例 vs 0例),且疗效持久(疗效中位持续时间为13.8个月,范围为1.5至23.6个月以上)。


卡瑞利珠单抗(艾瑞卡)治疗肝癌

卡瑞利珠单抗是国产的PD-1抑制剂,因此这项试验主要在国内开展,在全国13家医院进行,共入组220例一线治疗失败的中国肝癌患者,其中HBV感染比例达83.4%。最终结果是:无论在两周方案(q2w)组还是三周方案(q3w)组均体现了较高的有效率,能给患者带来长期生存获益:

所有患者的客观缓解率ORR为14.7%,其中q2w组及q3w组的ORR分别为11.9%及17.6%;所有患者的6个月、12个月OS率分别为74.4%和55.9%。


更好的消息还来自于卡瑞利珠单抗也已经进入2021年的医目录,从3月1日就可以进入医保了,这对于患者和家庭的经济负担会大大降低。


希望大家了解晚期肝癌的二线治疗药物的大致效果。


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